Le sonde intraoperatorie per chirurgia radioguidata

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Le sonde intraoperatorie sono dei dispositivi impiegati da più di 50 anni per assistere i chirurghi in sala operatoria nella localizzazione e nella rimozione dei tumori.

Questi dispositivi intraoperatori sono così importanti perché durante l'intervento sono in grado di rivelare l'attività specifica presente nella zona di assorbimento del radiofarmaco che è stato somministrato al paziente, traducendo l'intensità della radioattività registrata in un valore digitale. Questo numero è espresso in CPS, conteggi al secondo e in un segnale acustico d'intesità e/o frequenza direttamente proporzionale all'attività rivelata.

Il segnale acustico emesso dalla sonda rappresenta per il chirurgo una guida per l'individuazione del tumore e di altri eventuali residui ancora presenti dopo l'intervento di rimozione chirurgica della lesione. Il numero standardizzato prodotto dalla sonda viene interpretato come il rapporto tra il segnale e il fondo (TBR, Tumor-to-Background-Ratio), ovvero tra l'attività proveniente dalla lesione che ha captato il radiofarmaco somministrato al paziente e l'attività proveniente dalla zona limitrofa al tumore, radiazione proveniente da tessuto captante malato causata dalle interazioni delle radiazioni elettromagnetiche con la materia.
 
Numerosi sistemi di sonde intraoperatorie sono stati sviluppati e poi messi in commercio per l'uso in chirurgia radioguidata, ma possiamo classificarli in due categorie generali, in base al tipo specifico di radiazione rivelata:
- sonde gamma, sistemi di rivelazione di radiazione gamma;
- sonde beta, sistemi di rivelazione di radiazione beta.
 
Prima di descrivere come si è arrivati ai più recenti dispositivi, è importante sottolineare che la scelta del tipo di sonda da utilizzare durante l'intervento dipende dal tipo di tumore, dalle caratteristiche del radiofarmaco e dalla scelta del chirurgo oncologo. In particolare, però, è auspicabile che tutte le sonde per radiochirurgia abbiano elevata sensibilità, elevata risoluzione spaziale, piccole dimensioni e buona risoluzione energetica. Purtroppo ancora oggi non esiste una sonda che possieda tutte queste caratteristiche elencate, per cui la miglior sonda è sempre il risultato di un compromesso fra varie esigenze.

L'evoluzioni delle sonde intraoperatorie per chirurgia radioguidata

Primo utilizzo: sonda Geiger-Müller

Il primo utilizzo di una sonda intraoperatoria, in grado di rivelare i conteggi durante un'operazione chirurgica, risale al 1949 con un contatore Geiger-Müller.

Il contatore Geiger-Müller è un rivelatore a ionizzazione gassosa, molto sensibile alle radiazioni beta emesse dal radionuclide e con scarsa sensibilità alle radiazioni gamma, perché la densità del gas è bassa e dunque i fotoni interagiscono poco, mentre elettroni e positroni ionizzano.

Il successo di questo strumento, che permette la rivelazione e il conteggio delle particelle radioattive che lo investono è stato ottenuto presso la Harvard Medical School nel 1949. Su 33 pazienti con sospetti tumori cerebrali, venne utilizzata la sonda in seguito all'iniezione per via endovenosa di un radiofarmaco emettitore di radiazione beta (32P) e in seguito venne posizionato il contatore sia sulla zona di sospetta lesione sia su tessuto cerebrale normale, a vari intervalli di tempo. I conteggi rivelati dal Geiger-Müller, hanno permesso di localizzare 23 tumori cerebrali sui 33 pazienti valutati, in 12 pazienti hanno facilitato l'estirpazione totale del tumore, in 4 pazienti il tumore non è stato localizzato, e solo in 1 paziente non hanno permesso di identificare il tumore.

Il principale limite di questo prototipo è il suo volume sensibile. In un rivelatore a gas, dopo che viene prodotta una scarica per il passaggio di una radiazione, il sistema necessita di un po' di tempo per riassettarsi e quindi ritornare efficiente (costituendo così un tempo morto). Inoltre il gas è essenzialmente trasparente ai raggi gamma e come conseguenza meno dell'1% dei raggi gamma che passano attraverso il contatore vengono rivelati.

L'uso dei rivelatori a gas come sonde intraoperatorie è stato abbandonato nel tempo a favore di nuovi prototipi più maneggevoli e in grado di rivelare direttamente radiazione gamma. Le cause sono da attribuire ai rischi causati dall'operare con un gas (per esempio rischio di esplosione) e all'ingombro di queste tipologie di dispositivi.

Sonde Gamma

Nel 1956, presso l'Oak Ridge Institute of Nuclear Studies Medical Hospital, viene segnalata la prima descrizione della chirurgia radioguidata che coinvoge un sistema di rivelazione gamma. I risultati di questo sistema sono stati ottenuti su di un paziente con cancro alla tiroide, per il quale dopo la somministrazione di un emettitore di radiazione gamma (131I), è stata localizzata e rimossa con succeso l'area del tessuto tiroideo.

Le più importanti applicazioni cliniche della storia della tecnologia di rivelazione gamma sono la ricerca del linfonodo sentinella e la tecnica ROLL (Radioguided Occult Lesion Localization).

Il concetto di linfonodo sentinella è stato introdotto per la prima volta nel 1992 da Morton. Il linfonodo sentinella è il primo linfonodo che drenando il sito del tumore ne riceve anche le cellule neoplastiche metastatiche.

Morton studiò una tecnica diagnostica in grado di stadiare le regioni linfonodali potenzialmente coinvolte, al fine di selezionare i pazienti da sottoporre a resezione completa dei linfonodi regionali e dimostrò che a ogni determinata regione cutanea corrisponde una ben definita area di drenaggio linfatico e che il drenaggio avviene costantemente verso il linfonodo sentinella; l'assenza di malattia nel linfonodo sentinella indica,con alta probabilità, che anche i rimanenti linfonodi regionali sono liberi da malattia. Oggi tale tecnica è applicata per diversi tipi di tumori, quali: colon retto, gastrointestinale, cervice (routinariamente), prostata, testa e collo,e trial clinici come mammella e melanoma.

Il linfonodo sentinella è identificato con l'uso di sonde intraoperatorie gamma perché è ipercaptante e viene localizzato valutando il segnale acustico originato dalla zona in esame.

La ROLL, invece, è una nuova tecnica affiancata alla radiochirurgia nel 2009, ed è stata già ampiamente utilizzata per la localizzazione e l'identificazione delle lesioni occulte in pazienti con cancro al seno, ma sono stati fatti degli studi per l'estensione ad altre tipologie di tumore.

La tecnica ROLL ha mostrato di essere un'alternativa sicura ed efficace per la gestione dei pazienti oncologici in casi selezionati in cui le lesioni sospette possono essere difficili da identificare intraoperatoriamente, a causa delle loro dimensioni o la posizione anatomica. La procedura consente quindi escissioni più conservative e più accurate durante gli interventi chirurgici.

L'elevata capacità di penetrazione della radiazione gamma costituisce l'unico vero limite per questa tipologia di sonda. Infatti i gamma attraversano facilmentee per grandi quantità di tessuto il corpo umano (per essere fermati sono necessari spessori di alcuni centimetri di piombo o decimetri di cemento) e ogni assorbimento del tracciante nella zona di tessuto sano vicino alla lesione rappresenta un fondo non trascurabile. Ciò talvolta può impedire l'applicabilità della tecnica RGS, per cui per superare i problemi che si riscontrano con l'utilizzo delle sonde gamma, sono state ricercate nuove particelle e proposti innovativi prototipi di sonda.

Sonde Beta

Molti tipi di sonde intraoperatorie sensibili alla radiazione elettromagnetica sono stati quindi proposti e costruiti. Molti di questi, tuttavia, non hanno avuto successo a causa della inadeguata marcatura del tumore, che provoca la rivelazione dei fotoni di fondo originati dalle regioni distanti dalla lesione del paziente, e a causa della già citata elevata capacità di penetrazione della radiazione gamma che, inducendo fondo, rappresenta un limite per la tecnica di chirurgia radioguidata, la quale mira a completa resezione del tumore riducendo al minimo la quantità di tessuto sano rimosso.

Per questo motivo, per la prima volta nel 1994, viene proposto un nuovo metodo per dirigere la localizzazione del tumore durante l'intervento, mediante un dispositivo di rivelazione sensibile ad un altro tipo di radiazione: le particelle beta.

Fino a quel momento le sonde in commercio non erano adatte per l'uso con radiotraccianti marcati con emettitori beta, a causa del basso rapporto segnale/fondo misurato da questi dispositivi.

Numerosi prototipi sono stati progettati e proposti, ma tutti includono tra le loro specifiche la capacità di reiezione del fondo, da quello costituito da due rivelatori che permette di ottenere i conteggi beta per sottrazione, alla sonda PET, in grado di rivelare le emissioni beta come fa una PET e le emissioni gamma ad alta energia.

L’utilizzo di sonde beta più consente in chirurgia radioguidata una chiara definizione dei margini di tessuto radioattivo, ma nonostante questo la sottrazione del fondo deve essere sempre inclusa per evitare che il dispositivo rilevi fotoni provenienti dall’annichilazione dei positroni nel corpo. Per poter ridurre questo effetto, questi strumenti devono essere accompagnati sempre dall’utilizzo contemporaneo di un rivelatore separato per monitorare e correggere il fondo, oppure si può aumentare il livello di soglia di energia per diminuire il fondo dovuto all’annichilazione dei fotoni. A una soglia di energia inferiore vengono rivelati più eventi di fotoni e quando il livello di discriminazione si trova sopra i 340 keV circa (energia del “bordo” Compton) vengono rivelati solo positroni.

A causa del grande assorbimento dei radiotraccianti all’interno del tessuto sano quando vengono somministrati emettitori beta più, che costituisce un fondo non trascurabile, la chirurgia radioguidata con sonde beta più non può essere usata per i tumori cerebrali.

Chirurgia radioguidata con decadimento beta meno

In seguito alle difficoltà riscontrate in chirurgia radioguidata con sonde beta più, è nata la ricerca di possibili emettitori di particelle beta meno. Le particelle beta meno rispetto ai gamma penetrano solo in pochi millimetri di tessuto ed hanno un’energia che si distribuisce in uno spettro continuo esteso tra 0 e l’energia della radiazione beta meno incidente, che può essere trascurata perchè non viene ceduta al mezzo ma ai fotoni prodotti.

La sonda beta meno, il cui primo prototipo per la chirurgia radioguidata è attualmente operativo e i cui test in laboratorio sono promettenti, ha lo scopo di localizzare le aree di maggiore assorbimento dei radiofarmaci. Attualmente sono in corso studi per l'utilizzo di questo prototipo su tumori cerebrali e neuroendocrini.

I radiofarmaci emettitori beta meno, sono meno sensibili alla presenza della radiazione di fondo (che comunque rappresenta un problema e una fonte di degradazione della risoluzione della sonda), e quindi questo nuovo dispositivo è in grado di operare con basso fondo rilevando i margini del tessuto tumorale radioattivo più dettagliatamente.

L’idea di rivelare l’emissione dei beta meno era stata proposta all’inizio dello sviluppo della chirurgia radioguidata, tuttavia, è stata presto abbandonata a causa della particolare fenomenologia di questa emissione e perchè gli strumenti e i materiali disponibili in quel momento non rispondevano ai requisiti necessari al loro utilizzo.

Ad oggi le moderne tecnologie consentono di sviluppare la chirurgia radioguidata con queste particelle e di quantificare l’impatto di questa innovazione nel settore.

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